近几年，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已经有了显著改变，一旦确定患有该病，则必须根据组织学及突变信息进行进一步分类。对于靶向研究方面的进展，已经可以通过受体的单克隆抗体（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对相关突变进行抑制。
虽然根据经验来说，含铂的二联化疗仍是无基因突变的进展期 NSCLC 治疗金标准，但靶向治疗已经显著改善了患者的预后及生活质量。近期，澳大利亚的 Chan 及 Hughes 两位教授在近期的 Translational Lung Cancer Research 发表文章，就 NSCLC 靶向治疗相关问题进行了综述，现为大家介绍如下。
NSCLC 不是一个独立的病变，而实际是多种我们正在阐明和了解的、具有独特分子标记的病理状态。广义说来，主要亚型有肺腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。这种分类仅适用于无驱动突变的进展期 NSCLC 细胞毒性药物化疗选择，如腺癌中培美曲塞效果好，组织学类型为鳞癌的患者要考虑贝伐单抗的不良反应。
但目前对 NSCLC 的合理治疗，需对肿瘤进行预测性及预后性标志物的筛查，以帮助预测靶向治疗敏感性、并估测预后。对于 NSCLC 来说，近这些年的大部分工作在于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂及克唑替尼分别成功的抑制了 EGFR 的突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）的异常融合。
靶向药物目前已经进行合理设计，以抑制导致序贯性临床表现的特定突变。本文就是对 NSCLC 中已确定的驱动突变主要类型、相关靶向治疗进行综述，并对未来进行展望。
NSCLC 中的信号通路靶点
NSCLC 的组织学分类中，不管是传统分法、还是现在简化的分法，都包括腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。高达 60% 的腺癌、50-80% 的鳞癌中具有已知的肿瘤性驱动突变（图 1）。这类受体或蛋白激酶的突变可导致涉及多条信号通路的复杂级联反应（图 2）。终，导致不受调控的生长、增生及存活。
图 1. NSCLC 组织学分类及相关突变
图 2. NSCLC 中分子通路及潜在靶点概述（引自 Alamgeer 等）
成功靶向治疗包括对上调通路的识别、以及通过小分子抑制剂或受体单克隆抗体对其进行抑制。NSCLC 中研究深入的就是 EGFR 及其下游通路间的相互作用。
表皮生长因子受体
表皮生长因子受体（EGFR、或 ErbB1、HER1）属于受体酪氨酸激酶家族，可触发一系列信号通路，导致细胞生长、增殖及存活。这类通路包括 RAS-RAF-MEK-ERK 或 MAPK 通路及 PI3K-AKT-mTOR 通路。
导致 EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。高达 40-80% 的 NSCLC 中 EGFR 过表达，因此是一个大有潜力的转化治疗靶点。不过，后来发现 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。
两个常见的突变是 19 号外显子缺失（60%）及位点 858 处亮氨酸被精氨酸取代产生的 L858R 错义替换（35%），导致受体失去配体结合从而构成性活化。突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。
吉非替尼和厄洛替尼均为代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，二者均为 EGFR 中酪氨酸激酶结构域 ATP 的可逆性竞争抑制剂，从而导致下游通路的阻断。早期对未经选择的患者进行 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂试验，那时还不知道现在已知的这些临床及分子预测标记。
试验完成后，亚组分析发现与效果有关的特征有组织学为腺癌、亚洲裔人群、无吸烟史。对酪氨酸激酶抑制剂有效患者的组织学标本进行分子检测，发现 EGFR 的体细胞活性突变支持该药有效。
EGFR 突变的比例在不同种族各异，亚洲人群高达 50% 的腺癌具有 EGFR 的活性突变，而白种人则仅为 10-15%。不过，目前还没有可靠的临床表现或特征可以准确预测 EGFR 突变，因此所有肿瘤均应进行突变检查。
1. EGFR 突变的 NSCLC
过去十年里，NSCLC 治疗方案中显著的改变可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于具有 EGFR 靶向性驱动突变患者一线治疗了。
这方面的标志性研究就是易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）了，该研究对东亚国家 1217 例未曾治疗过的 IIIB 或 IV 期腺癌随机分为吉非替尼或卡铂加紫杉醇化疗组。结果发现 12 个月时的无进展生存（PFS）在吉非替尼组要显著优于化疗组。EGFR 活性突变患者应用吉非替尼时的无进展生存更要显著长于应用化疗者。相反，EGFR 野生型患者对化疗的反应性更好。
First-SIGNAL 研究也在不吸烟的腺癌患者中验证了上述结论：该研究对一线应用化疗及吉非替尼进行了比较，总的无进展生存未见显著差异，但在回顾吉非替尼组患者时发现，EGFR 活性突变确实可以预测总有效率（ORR）更好、无进展生存显著延长。
后来还有研究对 EGFR 突变 NSCLC 患者、而不像较早研究那样仅从大量临床指标来选择患者进行了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼与化疗间的比较，发现一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗患者的总有效率、无进展生存及生活质量均比化疗者要好。
因此，前述的预测性生物学标记现在已经成为标准，并且如果 EGFR 具有活性突变则应将 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用作一线治疗。不过，对易瑞沙泛亚洲研究的长期随访表明，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于一线治疗无总生存获益的原因很可能是由于进展后的广泛影响所致。
目前，尚未发表直接比较一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂效果的头对头试验（即非安慰剂对照试验）。一般说来，这类制剂的效果类似，因此选择药物时需根据不良作用、用药时的临床表现而定。已有研究直接比较了阿法替尼与吉非替尼用于 EGFR 突变腺癌一线治疗（临床试验编号 NCT01466660）。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂辅助用于可切除的 I 至 III 期 NSCLC 仍未确定。术后做或不做化疗时辅助应用厄洛替尼、尤其是用于 EGFR 突变者的研究，仍在进行中，2016 年有望完成研究（临床试验编号 NCT00373425）。由于此前的研究对于未经筛选的患者辅助应用吉非替尼证实无效，因此该研究的数据尤其令人感兴趣。
2. EGFR 野生型及 EGFR 状态未知的进展期 NSCLC
大部分肿瘤无 EGFR 活性突变（称之为野生型），因此这类人群中酪氨酸激酶抑制剂的作用有争议。就一线治疗来说，根据 IPASS 及 TORCH 研究结果，相关指南均禁止一线应用酪氨酸激酶抑制剂。
对于二线治疗来说，TAILOR 试验比较了厄洛替尼和多西紫杉醇在 EGFR 野生型肿瘤中的应用。所有的研究目标如总有效率、无进展生存、总生存（OS）方面，多西紫杉醇组均优于厄洛替尼组。这支持仍将细胞毒性化疗药物作为无靶向驱动突变 NSCLC 患者的治疗方案。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂加入标准的含铂二联化疗方案，是否可改善预后？关于该问题有四项研究。INTACT1 及 INTACT2 关注的是吉非替尼，而 TRIBUTE 和 TALENT 关注的是厄洛替尼。四项研究均证实无效、对生存无影响。
经含铂二联化疗后出现进展的患者，预后仍很差。多西紫杉醇及培美曲塞均证实为二线有效药物，但仍需更多治疗方案、尤其是对那些无法进一步化疗者。INTEREST 研究是一项在未经选择的二线患者中比较吉非替尼与多西紫杉醇的多国 III 期随机试验。在总生存方面，吉非替尼并未表现出优越性。
进一步研究表明，吉非替尼和厄洛替尼用于二线治疗时，与化疗相比在有效率、无进展生存和生活质量方面要更好，但总生存方面无显著差异。
EGFR 状态未知、且不适合化疗的患者，III 期研究 TOPICAL 发现一线应用厄洛替尼相比安慰剂来说要有显著生存获益，但仅限于那些 28 天内出现皮疹者。还要注意的是，未能出现厄洛替尼相关皮疹的患者，在生存方面要次于安慰剂组。
还有两项 III 期研究比较了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂和安慰剂用于未选择患者二线及三线治疗时的情况。项是 BR.21 试验，也是迄今为止一项证实 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂具有总生存获益的试验；ISEL 试验中吉非替尼未见显著生存获益。
新型 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂埃可替尼（icotinib）在此前治疗过、未经选择的进展期 NSCLC 患者头对头试验中也未见比吉非替尼更有优越性。因此，对于无更好化疗方案的 EGFR 状态未知或野生型者，厄洛替尼在铂类为主化疗后作为二线或三线治疗可能有益。
初始诱导化疗后转为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂维持治疗，已经表现出少许、但却为实质性生存获益。用吉非替尼的 WJTOG0203 和 INFORM 试验及用厄洛替尼的 SATURN 和 IFCT-GFPC0502 试验具有类似获益。SWOG S0023 试验则明确表明放化疗后吉非替尼未见获益。实际由于安慰剂似乎具有更好的无进展生存和总生存，因此，吉非替尼似乎还有不良反应。
3. 抗 EGFR 的单克隆抗体
单克隆抗体是抑制 EGFR 活性和信号的另一方案。除竞争性抑制胞外结构域的配体结合外，还可形成被内吞及降解的抗体 - 受体复合物。目前可用的抗 EGFR 单克隆抗体包括西妥昔单抗、necitumumab、帕尼单抗、马妥珠单抗。
两项 III 期试验 FLEX 及 BMS009 在进展期 NSCLC 患者中研究了西妥昔单抗与含铂二联化疗联用的效果。FLEX 试验表明总生存的中位数略有改善，而较小的 BMS099 试验则为阴性结果。
还有两项 III 期试验正在研究 necitumumab。非鳞的 NSCLC 中正在进行的 INSPIRE 试验、非小细胞鳞癌中已经完成的 SQUIRE 试验对顺铂 - 吉西他滨加 necitumumab 进行了研究。SQUIRE 试验报道总生存有改善。其他正在进行 II 期试验的单克隆抗体还有帕尼单抗及马妥珠单抗。
4. EGFR 靶向性治疗的耐药性
尽管 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂已经引起了 EGFR 突变型 NSCLC 治疗的变革，但对于 7-12 个月后出现进展的患者则大部分疗效均未证实可以持续。耐药性可以原本就有、也可以是应用靶向性药物后出现的，可表现为同一肿瘤内的耐药克隆、也可是同一患者体内的不同肿瘤。
大部分患者均会出现「获得性耐药」，可能是 EGFR 二次突变、也可能是 EGFR 非依赖性通路的活化。因此，临床医生应考虑对出现进展的肿瘤重新活检、以评估该肿瘤的生物学行为。
EGFR 耐药机制中常见的（约 50%）是同时出现 20 号外显子突变，编码 T790M。苏氨酸被蛋氨酸取代，改变了激酶结构域的构象并增强了其对 ATP 的亲和力，因此就对代可逆性酪氨酸激酶抑制剂的亲和力降低了。
第二种常见的机制（约占 5-10%）是 MET 扩增、通过 PI3K-Akt-mTOR 信号通路而绕过了 EGFR 的抑制。其他耐药机制还有 PIK3CA、HER2、BRAF、STAT3、AXL 激酶的突变及 CRKL 的扩增，还有 5% 出乎意料的转化为了小细胞肺癌。
尽管我们对获得性耐药机制的理解已经取得了显著进展，但高达 30% 的耐药机制还是未知的，因此经验性细胞毒性药物化疗仍是治疗方案。
与化疗不同，一旦确定异常通路，则可合理的解释靶向性治疗的耐药。二代不可逆性 ErbB 家族酪氨酸激酶抑制剂如阿法替尼，可共价结合 EGFR/HER1 及 HER2，从而克服 T790M 突变。
EGFR 酪氨酸激酶加西妥昔单抗双重阻断 EGFR 在小鼠模型中成功之后，目前已经在进一步试验。MET 及 T790M 的双重抑制在小鼠模型中也表现出了前景不错的效果，目前正在人类进行 MET/ALK 抑制剂（克唑替尼）加全 HER 抑制剂（dacomitinib）的临床试验。
第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂如特异性针对 T790M 的 CO-1868 及 AP26113，在获得性耐药中已经表现出了有效的初步证据、且不良反应也可以接受。尽管靶向治疗具有耐药性，但如果联合治疗相比一线单药来说更加有效、且综合考虑不良反应和费用等，那么未来或许应该是选择合理的联合治疗
EML4-ALK 阳性 NSCLC
ALK 基因初是 1994 年在非霍奇金淋巴瘤中发现的，是由于染色体异位导致 ALK 与核仁磷酸蛋白（NPM）融合所致。2007 年，Soda 等对非小细胞肺癌进行研究时发现了相同的 ALK 基因，但此时却是因为染色体 2p 内小的倒位导致 ALK 和棘皮动物微管相关蛋白样蛋白 4（EML4）融合。
EML4-ALK 融合型癌基因存在于高达 3-7% 的 NSCLC，可促进恶性生长及增殖。相比 EGFR 来说，ALK 重排更可能见于特殊人群：吸烟少或不吸烟的年轻腺癌患者、组织学上多为印戒细胞者。